Originaria de la Corona de Castilla, proviene del Condado de Medinaceli, título hereditario que Enrique II concedió a Bernardo de Bearne, hijo bastardo del Conde de Foix, y esposo de Isabel de la Cerda Pérez de Guzmán, bisnieta de Fernando de la Cerda, Infante de Castilla. Su nombre se refiere al municipio castellano de Medinaceli, en la provincia de Soria.
La reina Isabel la Católica elevó el condado a Ducado en 1479 en la persona de Luis de la Cerda y de la Vega, V Conde de Medinaceli y en el año 1520 el rey Carlos I incorpora al título la distinción de Grandeza de España. El ducado permaneció en la Casa de la Cerda hasta que recayó en la Casa de Aguilar-Priego, donde perdura. Tradicionalmente el heredero de la Casa de Medinaceli ha llevado el Marquesado de Cogolludo.
La Casa de la Cerda tiene su origen en los Infantes de la Cerda, hijos de Fernando de la Cerda, Infante de Castilla, primogénito del rey Alfonso X el Sabio, que murió antes que su padre. El segundogénito de Alfonso X, Sancho, usurpó el trono originando el pleito de La Cerda.
Tras la Primera Guerra Civil Castellana, en la segunda mitad del siglo XIV, el único miembro del linaje que sobrevivió es Isabel de la Cerda Pérez de Guzmán. Como recompensa por los servicios prestados al rey Enrique II de Castilla, Bernardo de Foix, hijo bastardo del Conde de Foix, que vino a España a luchar en la reconquista de Granada, le fue concedido en 1368 el Condado de Medinaceli y se casó en 1370 con Isabel de la Cerda, Señora de El Puerto de Santa María, bisnieta del Infante Fernando de la Cerda y nieta de Guzmán el Bueno, fundador de la Casa de Medina-Sidonia, quien se tituló Condesa de Medinaceli por derecho propio. A partir de su nieto Luis de la Cerda, III Conde, sus descendientes empezaron a utilizar exclusivamente el apellido y las armas de Isabel de la Cerda, dada la preponderancia de su linaje. Desde 1479 el Condado pasó a ser ducado,
La Casa de Medinaceli se fue convirtiendo con el paso del tiempo en una de las más importantes familias españolas, sobre todo tras heredar la Casa de Cardona.
En su patrimonio se cuentan algunas de las propiedades histórico-artísticas más importantes de España. En Sevilla se encuentra la Casa de Pilatos, construida por la Casa de Alcalá, el Hospital Tavera en Toledo —donde se encuentra enterrada la mayoría de la familia— y en Galicia poseen el Pazo de Oca, seguramente el pazo más renombrado de Galicia.
La Casa de Medinaceli conserva un extraordinario conjunto artístico y documental, gestionado por una fundación. Seguramente su sección más conocida y valiosa es la colección de pinturas y esculturas, repartida por varios edificios de su propiedad.
